Por quase duas décadas, a história do tecido adiposo marrom (BAT) e de sua capacidade de gerar calor tem girado em torno de uma única proteína: a UCP1. A proteína desacopladora 1 está localizada na membrana mitocondrial interna e permite que as células de gordura marrom queimem energia na forma de calor, em vez de armazená-la, tornando o BAT um alvo de longa data para pesquisas sobre obesidade. Um estudo publicado na revista *Nature Communications* em janeiro de 2025 complexifica esse quadro de maneira útil, identificando uma segunda via, independente da UCP1, para a termogênese da gordura marrom e atribuindo-a a um único regulador mitocondrial: o MCJ, também conhecido como DnaJC15.
O trabalho, liderado por Beatriz Cicuéndez, Alfonso Mora, Juan Antonio López e colegas do Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) da Espanha, com amostras de tecido humano fornecidas pelo Hospital Universitário de Salamanca, combina genética de camundongos, proteômica e dados de biópsias humanas. O resultado é uma das descrições moleculares mais detalhadas até o momento sobre como a gordura marrom pode ser estimulada a aumentar seu gasto energético por meio de um mecanismo que não tem nada a ver com a proteína desacopladora que todos associam a esse tecido.
Uma proteína que atua como um freio na gordura marrom
A MCJ é uma pequena proteína mitocondrial que, normalmente, inibe a atividade da cadeia respiratória. Camundongos geneticamente modificados para não possuírem a MCJ especificamente na gordura marrom (camundongos MCJKO) ganharam menos peso com uma dieta rica em gordura do que os camundongos normais, apresentaram temperatura mais elevada do tecido adiposo marrom (BAT) na região interescapular em imagens térmicas e queimaram mais ácidos graxos e glicose nesse tecido. Em outras palavras, a remoção desse “freio” aumentou o gasto energético do tecido. O efeito se manteve tanto quando a MCJ foi eliminada globalmente quanto quando foi eliminada apenas nos adipócitos por meio de um vetor viral direcionado, e foi confirmado ainda mais por meio de experimentos de transplante de tecido adiposo marrom (BAT), nos quais o tecido doador proveniente de camundongos MCJKO manteve sua maior atividade termogênica após ser implantado em receptores normais.
Um indicador de estresse que se assemelha ao resfriado
A parte mais marcante do estudo é de natureza mecanicista. A análise proteômica do tecido adiposo marrom (BAT) de camundongos MCJKO revelou um padrão de estresse mitocondrial e de atividade de controle de qualidade das proteínas, centrado na via de sinalização da eIF2α, que se assemelhava muito ao que os mesmos pesquisadores observaram em camundongos normais após algumas horas de exposição aguda ao frio. Os níveis de eIF2α fosforilada (ativa) estavam elevados no tecido MCJKO, de forma semelhante à observada em animais do tipo selvagem submetidos ao frio. Quando os pesquisadores utilizaram a técnica CRISPR para eliminar especificamente a eIF2α no tecido adiposo marrom (BAT), o fenótipo protetor entrou em colapso: o ganho de peso corporal retornou, a temperatura interescapular caiu e o acúmulo de gotículas lipídicas no tecido adiposo marrom aumentou novamente. Essa reversão é o que permite aos autores descrever a eIF2α, e não apenas a perda de MCJ, como o principal fator determinante da resposta termogênica.
Termogênese que não requer a UCP1
Para verificar se essa via dependia do mecanismo clássico de desacoplamento, a equipe criou camundongos sem UCP1 nem MCJ. Esses animais com dupla deleção ainda apresentaram termogênese elevada no tecido adiposo marrom (BAT), demonstrando que o efeito não ocorre, de forma alguma, por meio da UCP1. Em vez disso, o tecido apresentou aumento da oxidação de ácidos graxos, glicólise elevada e catabolismo intensificado de aminoácidos de cadeia ramificada — um perfil metabólico consistente com outros mecanismos termogênicos independentes da UCP1 descritos nos últimos anos, tais como o ciclo fútil induzido pela creatina e o ciclo do cálcio por meio das bombas SERCA.
Relevância para a obesidade humana
A parte do estudo realizada em seres humanos é mais limitada, mas consistente com os dados obtidos em animais. Em amostras de gordura subcutânea coletadas durante cirurgias bariátricas e de remoção da vesícula biliar no Hospital Universitário de Salamanca, a expressão de MCJ foi menor em pacientes com obesidade do que em controles com menor peso, sugerindo que essa redução pode funcionar como uma tentativa compensatória do organismo de aumentar a capacidade termogênica à medida que a massa gorda aumenta — um padrão que os autores comparam à relação inversa descrita anteriormente entre o IMC e a quinase p38α, outro regulador negativo da termogênese do tecido adiposo marrom (BAT). Os dados em humanos são observacionais, e não intervencionais; portanto, estabelecem uma associação, e não um mecanismo, mas conferem aos resultados obtidos em camundongos uma base fisiológica plausível.
Como a exposição ao frio se encaixa no panorama geral
A termogênese sem tremores tem sido objeto de interesse de longa data para todos os que trabalham coma exposição ao frio, incluindo os praticantes do Método Wim Hof, precisamente porque o frio é o gatilho fisiológico que aciona esse sistema em primeiro lugar. Este estudo não testa o treinamento voluntário ao frio em seres humanos e não afirma que a exposição ao frio, por si só, module a MCJ — sua principal descoberta é de natureza genética, baseada em camundongos que não possuem a proteína. O que ele acrescenta é um mapa mais claro do mecanismo de estresse intracelular que a exposição ao frio ativa, além de evidências de que pelo menos parte da resposta termogênica ao frio pode ocorrer sem a UCP1. Essa distinção é importante para a forma como a área de pesquisa irá abordar a ativação do BAT daqui para frente: o status da UCP1, por si só, pode não ser mais um indicador suficiente do potencial termogênico de um tecido.
O que vem a seguir
Os autores apresentam a MCJ como um alvo terapêutico em potencial para a obesidade, com base na lógica de que um “freio” passível de intervenção farmacológica costuma ser mais fácil de trabalhar do que uma via que precise ser ativada a partir do zero. Se isso se traduz em uma intervenção viável em seres humanos é uma questão à parte e muito mais complexa, mas as bases mecanísticas — desde a sinalização do estresse mitocondrial até uma assinatura metabólica definida e independente da UCP1 — são agora consideravelmente mais detalhadas do que eram antes deste artigo.
