Bruin vetweefsel: de andere manier waarop je lichaam warmte produceert

Al bijna twee decennia draait het verhaal over bruin vetweefsel (BAT) en zijn vermogen om warmte te produceren om één enkel eiwit: UCP1. Ontkoppelingsproteïne 1 zit in het binnenste mitochondriale membraan en zorgt ervoor dat bruine vetcellen energie als warmte verbranden in plaats van deze op te slaan, waardoor BAT al jarenlang een belangrijk aandachtspunt is in onderzoek naar obesitas. Een studie die in januari 2025 in Nature Communications is gepubliceerd, maakt dat beeld op een nuttige manier wat complexer. Daarin wordt een tweede, van UCP1 onafhankelijke route naar thermogenese in bruin vet geïdentificeerd, die terug te voeren is op één enkele mitochondriale regulator: MCJ, ook bekend als DnaJC15.

Het onderzoek, geleid door Beatriz Cicuéndez, Alfonso Mora, Juan Antonio López en collega’s van het Spaanse Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), met menselijke weefselmonsters afkomstig van het Universitair Ziekenhuis van Salamanca, combineert muizengenetica, proteomica en gegevens uit menselijke biopsieën. Het resultaat is een van de meest gedetailleerde moleculaire beschrijvingen tot nu toe van hoe bruin vet in een hogere versnelling van energieverbruik kan worden gebracht via een route die niets te maken heeft met het ontkoppelingsproteïne dat iedereen met dit weefsel associeert.

Een eiwit dat als rem werkt op bruin vet

MCJ is een klein mitochondriaal eiwit dat normaal gesproken de activiteit van de ademhalingsketen remt. Muizen bij wie MCJ specifiek in bruin vetweefsel was uitgeschakeld (MCJKO-muizen) kwamen bij een vetrijk dieet minder aan dan normale muizen, vertoonden op warmtebeelden een hogere temperatuur van het bruin vetweefsel tussen de schouderbladen en verbrandden meer vetzuren en glucose in dat weefsel. Met andere woorden: door de rem weg te halen, nam het energieverbruik van het weefsel toe. Dit effect bleef bestaan, of MCJ nu overal was verwijderd of alleen in de vetcellen met behulp van een gerichte virale vector, en het werd verder bevestigd door BAT-transplantatie-experimenten, waarbij donorweefsel van MCJKO-muizen zijn hogere thermogene activiteit behield nadat het in normale ontvangers was geïmplanteerd.

Een stresspatroon dat lijkt op een verkoudheid

Het meest opvallende aan het onderzoek is het mechanistische aspect. Uit proteomische analyse van BAT van MCJKO-muizen bleek een patroon van mitochondriale stress en eiwitkwaliteitscontrole, met de eIF2α-signaalroute als middelpunt, dat sterk leek op wat dezelfde onderzoekers zagen bij normale muizen na een paar uur blootstelling aan acute kou. De concentraties van gefosforyleerd (actief) eIF2α waren in MCJKO-weefsel verhoogd, net zoals bij wildtype dieren die aan kou waren blootgesteld. Toen de onderzoekers CRISPR gebruikten om eIF2α specifiek in BAT te verwijderen, stortte het beschermende fenotype in: de gewichtstoename kwam terug, de temperatuur tussen de schouderbladen daalde en de ophoping van lipidedruppeltjes in bruin vet nam weer toe. Door die ommekeer kunnen de auteurs eIF2α, en niet alleen het verlies van MCJ, beschrijven als de bepalende factor achter de thermogene reactie.

Thermogenese zonder UCP1

Om te testen of dit proces afhankelijk was van het klassieke ontkoppelingsmechanisme, kweekte het team muizen zonder zowel UCP1 als MCJ. Deze dubbel-knock-out-dieren vertoonden nog steeds een verhoogde thermogenese in het bruine vetweefsel (BAT), wat aantoont dat het effect helemaal niet via UCP1 verloopt. In plaats daarvan vertoonde het weefsel een verhoogde vetzuuroxidatie, verhoogde glycolyse en een verhoogd katabolisme van vertakte aminozuren — een metabolisch profiel dat overeenkomt met andere UCP1-onafhankelijke thermogene mechanismen die de afgelopen jaren zijn beschreven, zoals door creatine aangedreven futile cycling en calciumcycling via SERCA-pompen.

Relevantie voor obesitas bij mensen

De resultaten bij mensen zijn beperkter, maar komen wel overeen met de gegevens uit dierproeven. In monsters van onderhuids vet die tijdens maagverkleiningen en galblaasoperaties in het Universitair Ziekenhuis van Salamanca zijn genomen, was de MCJ-expressie lager bij patiënten met obesitas dan bij slankere controlegroepen. Dit suggereert dat de daling mogelijk fungeert als een compenserende poging van het lichaam om de thermogene capaciteit te verhogen naarmate de vetmassa toeneemt — een patroon dat de auteurs vergelijken met de eerder beschreven omgekeerde relatie tussen BMI en het kinase p38α, een andere negatieve regulator van de thermogenese in bruin vetweefsel (BAT). De gegevens bij mensen zijn observationeel in plaats van interventioneel, dus ze tonen een verband aan in plaats van een mechanisme, maar ze geven de bevindingen bij muizen een aannemelijke fysiologische onderbouwing.

Hoe blootstelling aan kou past in het grotere geheel

Thermogenese zonder rillen is al heel lang een interessant onderwerp voor iedereen die zich bezighoudt metblootstelling aan kou, inclusief beoefenaars van de Wim Hof-methode, juist omdat kou de fysiologische trigger is die dit systeem überhaupt in gang zet. Dit onderzoek kijkt niet naar vrijwillige koudetraining bij mensen, en het beweert ook niet dat blootstelling aan kou op zichzelf MCJ beïnvloedt — de belangrijkste bevinding is genetisch van aard en gebaseerd op muizen die het eiwit helemaal niet hebben. Wat het wel toevoegt, is een duidelijker beeld van het intracellulaire stressmechanisme dat door blootstelling aan kou wordt geactiveerd, en bewijs dat ten minste een deel van de thermogene reactie op kou kan plaatsvinden zonder UCP1. Dat onderscheid is belangrijk voor hoe het vakgebied in de toekomst tegen de activering van BAT aankijkt: de UCP1-status alleen is misschien niet langer voldoende om het thermogene potentieel van een weefsel te bepalen.

Wat komt er nu?

De auteurs zien MCJ als een mogelijk therapeutisch doelwit voor obesitas, vanuit de gedachte dat een rem die je met medicijnen kunt beïnvloeden vaak makkelijker is dan een proces dat je helemaal vanaf nul moet activeren. Of dat zich vertaalt in een haalbare behandeling bij mensen is een aparte en veel langere vraag, maar de mechanistische basis – van mitochondriale stresssignalering tot een duidelijk omschreven, UCP1-onafhankelijke metabolische signatuur – is nu aanzienlijk gedetailleerder dan vóór dit artikel.